lgG4相关性疾病or肿瘤？这诊断思路太精辟了
原创 小码达 医学界风湿免疫频道 收录于合集 #风湿病例 105个
*仅供医学专业人士阅读参考
雾里看花，花非花。
虽然“IgG4相关性疾病”21世纪才被大众认识，但实际上它在人类历史上存在已久，且临床上并不罕见。最早（2000年）关注到IgG4的是消化科的专家们，他们发现有一种自身免疫性胰腺炎与IgG4密切相关，影像学常常诊断为胰腺癌，但是病理活检却找不到癌细胞。
数年后，各个学科的医生们也陆续发现，各种组织和脏器的肿胀、炎症、纤维化等改变与IgG4有关系。2010年Autoimmunity Review杂志以题为“一种新的综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱”宣布这一新的病种在国际上得到专家的认可。2011年10月，国际IgG4-RD研讨会在波士顿举行，发表了lgG4相关性疾病（lgG4-RD）综合诊断标准。
时隔数年，如今的风湿免疫科医生已经不再容易被伪装成肿瘤的lgG4-RD欺骗。然而日前，又有一例疑难的lgG4-RD被搬上了风湿免疫疾病多学科研讨会的讲台，难就难在这位患者的肿瘤似真似假，好像还不止一种……
下面让我们跟随首都医科大学附属北京友谊医院风湿科张霞大夫和徐辉教授的脚步，走进雾里去看花。
病例资料
骆XX，77岁男性。
主诉：乏力3年，腹泻3月。
现病史：3年前自觉乏力，体检发现贫血（不详），未诊治。3月前无诱因腹泻，黄色水样便，5-10次/天，伴眼睑、下肢浮肿。自服蒙脱石散，略好转。3月体重下降5kg。
既往史：便潜血阳性4年；高血压5年，最高血压 200/100mmHg，1年前因血压低停用降压药；甲减5年，优甲乐（左甲状腺素钠片）早125UG晚100UG；肺栓塞5年，无症状未处理；耳鸣30年，右中耳炎20年，双侧听力下降10余年；40年前“阑尾炎”手术，1年前“硬膜下出血”手术；磺胺过敏。
个人史：吸烟10余年，15根/天，已戒10余年，偶社交饮酒。
查体：体温：36.4°C，脉博：72次/分，呼吸：18次/分，血压：138/71mmHg；右眼睑肿胀；心肺腹（-）；双下肢轻度可凹陷浮肿。
检验：
WBC3.62×109/L↓，EOS 0.96×109/L↑，HGB 88g/L（大细胞正色素），RET% 2.19%↑；
尿常规、24h UP-，便OB弱阳性；
ALT、AST、TBIL、Cr （-），ALB 12.7g/L↓；
ESR 121mm/1h↑，CRP（-）；
末梢血涂片：中性分叶核细胞43.0%，嗜酸性粒细胞27.0%，淋巴细胞19.0%，中性杆状核粒细胞1.0%，单核细胞5.0%，不典型淋巴细胞5%。成熟RBC轻度大小不等，缗钱状排列明显，少见大血小板；
IgG 170g/L↑，IgM 3.23g/L↑，C3 18.50mg/dl↓，C4 2.41mg/dl↓，IgG4 91.80g/L↑，IgE 541.301U/ml↑；
Coombs+，ANA+1：80（胞浆，斑点），抗ENA谱、ANCA（-）；
超声：泪腺、腮腺、颌下腺弥漫性病变。
检查：
副鼻窦MRI平扫＋增强（图1）：双筛窦及上颌窦粘膜增厚：右泪腺增大，双腮腺、颌下腺饱满：右中耳乳突炎：颅内肥厚性硬脑膜炎。
图1 副鼻窦MRI平扫＋增强
PET-CT：
图2 血管PET-CT（1）图3 血管PET-CT（2）
根据PET-CT来看，是不是很像让全身上下到处长肿块的IgG4-RD？病灶累及到了泪腺、胰腺、肺、上述多发血管、升结肠、腹膜、胆管、前列腺、淋巴结等多个器官组织。另外，放射科老师还提示需要结合病理除外淋巴瘤等恶性疾病。
那么问题来了，患者能否确诊IgG4-RD？IgG4-RD能解释患者病情全貌吗？
lgG4-RD？CTD？恶性肿瘤？
别急，这个病例信息太多，我们先来总结一下病例特点：
老年男性、起病隐匿、病程长、多系统受累；
腹泻、低蛋白血症、尿蛋白阴性；
白细胞低、嗜酸性粒细胞升高、贫血，IgG↑、IgG4↑、IgE↑、低补体；
泪腺、唾液腺、鼻窦、ILD、硬脑膜，胰腺、肝胆管、升结肠、腹膜和肠系膜、前列腺；
多浆膜腔积液、多发血管病变；
多发淋巴结肿大。
根据这些特点，可以产生3个主要的拟诊：
1
lgG4-RD？
■支持点：
老年男性，多系统受累：
EOS、IgG、IgG4、IgE↑；
病灶累及泪腺、唾液腺、鼻窦、肥厚性硬脑膜炎、乳突炎、胰腺、肝胆管、ILD、前列腺、血管、淋巴结。
■不支持点：
胃肠道病变罕见；
白细胞低、贫血；
淋巴结融合。
2
结缔组织病（CTD）？
系统性红斑狼疮（SLE）支持点：多系统受累、白细胞低、贫血、EOS高、IgG高、Coombs阳性、ANA 1：80。
不支持点：没有狼疮的典型表现，抗ds-DNA、抗Sm阴性。
ANCA相关血管炎（AAV）支持点：老年男性、鼻窦、中耳炎、肥厚性硬脑膜炎、EOS高。
不支持点：ANCA阴性，大血管病变。
貌似CTD也很难解释疾病全貌。
3
恶性肿瘤？
对于这位患者来说，最重要的就是恶性肿瘤的鉴别诊断。该患者多系统损害，球蛋白升高，结肠壁厚，淋巴结融合病变，需警惕淋巴瘤/多发性骨髓瘤/消化道肿瘤等。lgG4-RD和肿瘤可以互相模拟，但较少跟真正的肿瘤狭路相逢。所以现在的情况是：临床经验和循证医学一边在医生们耳边说着“不可能”，另一边患者的病史和检查结果又在疯狂提示“没有什么不可能”！
于是进一步行免疫固定电泳、骨穿、淋巴结活检，内镜，肠道失蛋白显像，结果如下：
CBC 3.12×109/L，HGB 83g/L，PLT 83×109/L，EOS 0.86×109/L；
APTT 42.1s，PT 19.4s，INR 1.81，FBG 0.85g/L，PT（A）49%，D-D 1.16ug/ml；
CA125 208.60U/ml，CA724 119.15U/ml；
PBMC EBV-DNA：2275拷贝；血清EBV-DNA阴性；
T-SPOT、CMV阴性；
血免疫固定电泳：IgMλ型M蛋白阳性；尿免疫固定电泳阴性；
游离轻链κ、λ均升高；
腹盆增强CT：肝门部软组织密度影，结肠肝曲肠管管壁增厚，胆囊结石，胆囊壁增厚，肝内胆管及胰管扩张，腹腔积液；
腋窝淋巴结病理：淋巴组织增生，滤泡间多量淋巴、浆细胞浸润，IgG4>10/HPF，IgG4/IgG约40%，未见纤维化、闭塞性静脉炎，未见明确淋巴瘤改变；
骨穿：镜下见造血组织约占60%，三系细胞可见，骨髓造血组织增生活跃：骨髓活检：CD38、CD138（部分+，散在及小簇状分布），Kappa、Lambda散在部分+，骨髓内浆细胞多克隆增生；刚果红小灶性阳性，IgG、IgG4染色阴性；
右侧颌下腺穿刺：个别涎腺腺泡上皮细胞，因穿刺组织较少，未能完成免疫组化；
耳鼻喉：慢性右侧中耳炎伴鼓膜穿孔、左耳感音神经性耳聋，右耳混合性耳聋；
肠道蛋白丢失显像：小肠、结肠多发异常显像剂分布，考虑存在肠道蛋白丢失；腹盆腔积液；
肠镜病理（图4）：（升结肠粘膜活检3块）结肠粘膜组织，其中1块结肠粘膜呈高级别管状腺瘤（粘膜内癌），取材浅，刚果红染色阴性。
图4 升结肠粘膜活检病理
综合上述结果，张霞大夫给患者下的入院诊断为：
1.IgG4相关疾病可能（累及领下腺、泪腺、胰腺、腹膜、血管，淋巴结、前列腺、硬脑膜，肺/咽鼓管/肝门区？）。
2.结肠癌
其他：淋巴增殖性疾病？蛋白丢失性肠病，门脉高压 重度食管静脉曲张、门脉高压性胃病、脾大，高血压3级（很高危），甲状腺功能减低，慢性右侧中耳炎伴鼓膜穿孔、左耳感音神经性耳聋、右耳混合性耳华、结肠多发息肉（山田II-IV型）。
疑点重重，雾里看花
这样的入院诊断是正确的吗？专家们在讨论环节复盘道：这位患者入院时的主要症状是腹泻，同时血液系统受累突出，IgG高达170g/L。由于PET-CT揪出了许多典型的IgG4-RD受累部位，肠镜病理结果支持结肠癌的诊断，现场各位专家均支持暂时用“二元论”来解释该病例。然而，有一些奇怪之处让医生不得不去反复推敲诊断是否正确。
首先，该病例的IgG4-RD存在一些不太典型的地方，例如淋巴结活检中IgG4阳性的细胞只有10个，而一般需要达到50个以上；又如脾脏增大无法确定是否为IgG4-RD所导致，也有可能是门脉高压所致。
其次，该病例的升结肠肿块有可能是IgG4-RD mimic（模仿）。我们知道，IgG4-RD最主要的特点就是“貌似肿瘤，却非肿瘤”。它最常见的表现就是组织或脏器的肿胀，或形成局部肿块，可以发生在体内的任何部位。尽管IgG4-RD mimic肿瘤很常见，但IgG4-RD合并肿瘤相对少见，但是结肠肿瘤的病理证据确凿，因此，该病例仍然要用“二元论”解释。
最后，就算患者真的同时患有IgG4-RD和结肠癌，这两个诊断也无法解释患者的血液系统病变。加上骨髓内浆细胞多克隆增生、刚果红小灶性阳性，医生们很担心这位患者身上埋下了一颗“浆细胞病”的雷，需要密切随访。
综合考虑各方面后，专家们认为现阶段应兼顾IgG4-RD和结肠癌的治疗，定期复查以监测血液系统病变的进展情况。
治疗情况
该患者最终按IgG4-RD和结肠癌进行治疗和随诊：
患者住院期间因一般情况差不耐受手术，在充分知情同意下，为改善一般状况，争取手术机会，给予甲强龙40mg qd→Pred35mg qd，两周减5mg；
治疗后腹泻迅速缓解，成形便1-2次/天。泪腺肿大、浮肿消退。随访2月时体重增加5kg，复查EOS正常，ALB 29g/L；IgG22.3g/L，IgM 3.52g/L，补体正常；IgG4 16.5g/L。
出院3月复查：
腹盆增强CT：升结肠占位结肠癌可能大，肝多发异常强化结节不除外转移，肠旁、肠系膜及腹膜后多发淋巴结，右侧腹膜增厚，右侧肾前筋膜增厚伴结节，性质待定；
开腹探查：肝肿物穿刺病理：转移癌，行姑息性右半结肠切除术。
小
结
患者入院时的主要症状是腹泻，IgG高达170g/L。经过一系列检查后患者诊断为IgG4-RD合并结肠癌并进行了相关治疗。提示我们在临床工作中遇上IgG4-RD和肿瘤互相模拟的情况，需谨慎鉴别，制定诊疗方案需综合全局考虑。
该患者身上仍有未解之谜：患者虽未追溯到明确的既往IgG4-RD相关表现，但IgG4-RD应该不是近期新发，此次腹泻检查失蛋白显像并未局限于肿瘤部位，不除外失蛋白肠病与IgG4-RD相关，实属罕见；患者IgMλ型M蛋白阳性，骨髓刚果红小灶性阳性，应高度警惕浆细胞病。
参与查房嘉宾：张文教授（北京协和医院）、姜林娣教授（复旦大学附属中山医院）、魏娜教授（首都医科大学附属友谊医院）。
终审专家简介
刘燕鹰 教授
主任医师、教授、博导
北京友谊医院风湿科副主任
首都医科大学风湿病学系副主任
中华医学会风湿病分会青委
中国医师协会风湿免疫科医师分会青委
海峡两岸医药卫生协会IgG4相关疾病学组常委兼秘书长
中华医学会内科学分会免疫净化和细胞治疗学组常委兼副秘书长
中国女医师协会风湿免疫专委会委员
中国医师协会全国医师定期考核特聘专家
先后主持科技部国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、教育部博士点基金等共10项
主编、参编（译）风湿病专著9部
获批国家发明专利3项
发表中英文文章77篇，其中第一作者或通讯作者文章42篇
病例提供专家简介
张霞
北京友谊医院风湿免疫科主治医师
医学博士，毕业于北京协和医院
共发表中英文文章30篇，参编书籍5本
本文来源：医学界风湿免疫频道
本文作者：小码达
本文审核：刘燕鹰 教授
本文责编：橘子
版权申明
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